科普｜回输到人体的免疫细胞，可以帮您返老还童吗？

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衰老几乎是所有主要慢性疾病的最大危险因素，包括心血管疾病、癌症、阿尔茨海默氏症和其他衰老引起的神经退行性疾病。其中，与年龄相关的免疫功能受损（即免疫衰老）是与年龄相关的发病率和死亡率的重要原因之一，这可能超出其在传染病中的影响。

在免疫衰老方面，与年龄相关的自然杀伤（NK）细胞的功能障碍受到的关注相对较少。NK细胞功能障碍的特征是，虽然NK细胞数量随着年龄的增长而增加，但是细胞因子分泌却减少，而且对靶细胞的细胞毒性降低。

此外，有研究表明，NK细胞是衰老细胞免疫监视的核心参与者，衰老细胞与年龄相关的积累本身可能造成了随着衰老而发展的慢性无菌性低水平炎症（“inflammaging”）。

因此，随着年龄的增长，NK细胞功能障碍与感染、恶性肿瘤、炎症性疾病和衰老细胞积累都有关系。

免疫系统的衰老：自然杀伤细胞的表型和功能

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来源：Brauning, A., et al. 2022

研究清楚驱动和加剧NK细胞衰老的因素，有利于开发出年龄相关疾病的疗法，甚至在深入理解生物衰老过程的本质后，我们可以开发出抗衰老疗法。在衰老的机体中，NK细胞功能障碍可以被逆转吗？

来自美国SENS研究基金会和英国拉夫堡大学的科学家在《Cells》发表了题为“Aging of the Immune System: Focus on Natural Killer Cells Phenotype and Functions”的综述，重点讨论了衰老背景下全身炎症、衰老负担和NK细胞功能障碍之间相互作用方面的最新进展和未解决的问题。

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他们介绍了Ewald W. Busse引入的原发性衰老（表示由内在代谢过程驱动的年龄变化）和继发性衰老（由生活方式和环境暴露造成的额外细胞和分子损伤驱动）概念性的区别。目前，一些继发性衰老的驱动因素已经可以进行干预。

例如：有研究发现，在NK细胞培养物中补充锌可改善CD34+细胞增殖/分化的年龄相关下降。有报道说，健康老年受试者的NK细胞毒性可通过补充锌得到部分恢复。另外，减轻压力、保证睡眠也可以对NK细胞的功能产生积极的影响。

鉴于NK细胞的免疫监视作用，可以通过输注扩增的和经过改造的NK细胞来强化免疫系统，从而发挥其清除有害细胞的作用。而且，NK细胞已成为癌症免疫治疗中很有前景的一个工具。

为了增强NK细胞应对肿瘤微环境抑制NK细胞活性的能力，嵌合抗原受体（CAR）-NK细胞、细胞因子离体激活NK等方面的研究已经取得了多项进展。

除了清除癌细胞外，NK细胞清除衰老细胞的能力怎么样呢？

来自中国药科大学的科学家及其合作者在《Cell Death & Disease》发表了题为“Combining adoptive NK cell infusion with a dopamine-releasing peptide reduces senescent cells in aged mice”的研究论文。他们发现过继性输注NK细胞是去除衰老细胞的有效手段，而且肽Acein与NK细胞的结合进一步增强了衰老小鼠中的这种作用。

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首先，他们招募了26名接受NK细胞输注的志愿者，NK细胞输注后约37（25-57）天采集了血液。结果显示，外周血中NK细胞的比例和绝对数量与志愿者的年龄呈负相关。

令人惊讶的是，回输给每个个体的NK细胞产品的纯度也与志愿者的年龄呈负相关。这可能是由于随着年龄的增长，NK细胞的数量逐渐减少。

为了表征NK细胞输注的抗衰老作用，他们在NK细胞输注前后检测了外周血CD3+ T细胞中的多种衰老标志物，这些标志物在很大程度上反映了机体与年龄相关的表型。

与自体NK细胞输注前后外周血CD3+T细胞的衰老标志物和衰老相关分泌表型（SASP）因子相比，输注后SA-β-gal阳性T细胞比例显着降低。

过继性输注NK细胞可减少外周血T细胞的衰老

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来源：Bai, Z., et al. 2022

随后，他们收集了来自三位肥胖个体的脂肪组织。与对照脂肪组织共孵育相比，与衰老脂肪组织共孵育后NK细胞中的穿孔素和CD69表达显着上调。在NK细胞处理后，衰老标记物p16和p21在衰老脂肪组织中的表达显着降低。

他们还发现，在与衰老组的NK细胞共孵育后，条件培养基中SASP的关键成分显着降低。这些结果表明，NK细胞可以消除脂肪组织中的衰老细胞并减少SASP表型。

NK细胞降低人类脂肪组织中的衰老标志物并降低SASP表型

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来源：Bai, Z., et al. 2022

考虑到多巴胺的重要神经免疫通讯功能，他们评估了多巴胺是否可以增强小鼠NK细胞对衰老细胞的细胞毒性。实验设计是将NK细胞与辐射诱导的衰老细胞共同孵育，并向培养基中添加不同浓度的多巴胺。

结果表明，多巴胺可以增强NK细胞对衰老细胞的细胞毒性。为了阐明多巴胺增强NK细胞杀伤活性的原因，他们比较了NK细胞与衰老细胞或对照细胞共孵育后多巴胺对NK细胞的变化。结果显示，与对照细胞相比，NK细胞与衰老细胞共孵育后D1和D5 DR表达水平显着上调。

多巴胺通过D1样受体增强小鼠NK细胞对衰老细胞的细胞毒性

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来源：Bai, Z., et al. 2022

Acein是一种多巴胺释放肽，可促进过继性输注的NK细胞更有效地消除多种组织中的衰老细胞，并减少衰老小鼠的局部和全身SASP，但单独使用Acein不具有抗衰老作用。

总的来说，NK细胞对衰老细胞具有显著的细胞毒性，多巴胺对NK细胞清除衰老细胞具有明显的协同作用。在衰老小鼠模型中，过继性NK细胞输注联合Acein显著降低了组织衰老标志物和年龄相关基因的表达。

可见，输注免疫细胞实现抗衰老功效的疗法具有极大的潜力，值得进一步的探索。

参考资料

[1]. Brauning, A., Rae, M., Zhu, G., Fulton, E., Admasu, T. D., Stolzing, A., & Sharma, A. (2022). Aging of the Immune System: Focus on Natural Killer Cells Phenotype and Functions. Cells, 11(6), 1017. https://doi.org/10.3390/cells11061017

[2]. Bai, Z., Yang, P., Yu, F., Li, Z., Yao, Z., Martinez, J., Li, M., & Xu, H. (2022). Combining adoptive NK cell infusion with a dopamine-releasing peptide reduces senescent cells in aged mice. Cell death & disease, 13(4), 305. https://doi.org/10.1038/s41419-022-04562-w

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作者：古古古

审校：南风 | 咏彤

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